导语：如果一位年轻女性在还没到更年期就面临卵巢功能衰竭，不仅会遭遇生育能力丧失，还可能提前进入雌激素缺乏带来的骨质疏松、心血管风险高发期。传统治疗多依赖激素替代，但长期安全性与疗效并不完美。能否通过调节细胞自噬等内在修复机制，延缓或逆转卵巢功能衰退？这正是这项研究为生殖内分泌领域带来的新思路。
卵巢早衰的治疗瓶颈，外源性褪黑素能否成为新希望？
卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是一种复杂的内分泌疾病，其特征是女性在40岁之前卵巢功能的过早衰退，表现为雌激素分泌减少和卵泡成熟障碍。POF不仅导致生育能力丧失，还可能引发一系列长期的健康问题，如骨质疏松、心血管疾病和心理障碍。尽管近年来对POF的病理机制研究取得了一定进展，但其确切病因仍不完全明确，且临床治疗仍面临诸多挑战。
在临床实践中，POF的治疗主要依赖于激素替代疗法（HRT），以缓解雌激素缺乏引起的症状。然而，HRT的长期使用存在潜在风险，如增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险，同时对卵巢功能的恢复效果有限。此外，POF的病理机制复杂，涉及多种因素，包括颗粒细胞的凋亡和自噬功能障碍。颗粒细胞是卵泡发育的关键组成部分，其功能障碍直接影响卵泡的成熟和卵巢的内分泌功能。因此，寻找能够有效保护颗粒细胞功能、促进卵泡发育的新治疗方法，是当前POF研究的重要方向。
在此背景下，2025年8月，“npj Regenerative Medicine”杂志发表了一篇题为“Exogenous melatonin alleviates premature ovarian failure by regulating granulosa cell autophagy”的研究文章。该研究聚焦于外源性褪黑素对POF的潜在治疗作用，通过调节颗粒细胞自噬来改善卵巢功能。褪黑素作为一种广泛存在于生物体内的内源性激素，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的特性。近年来的研究表明，褪黑素在多种疾病中具有潜在的治疗作用，但其在POF治疗中的应用尚处于探索阶段。本研究通过构建POF小鼠模型，系统评估了外源性褪黑素对卵巢功能的改善作用，揭示了褪黑素通过调节颗粒细胞自噬来减少凋亡的新机制，为POF的治疗提供了新的靶点和潜在策略。
褪黑素干预POF模型：探索其对颗粒细胞自噬的影响
本研究是一项动物实验，旨在评估外源性褪黑素对卵巢早衰（POF）模型小鼠的治疗效果及其对颗粒细胞自噬的调节作用。研究通过D-半乳糖（D-gal）诱导构建了POF小鼠模型，利用其诱导的氧化应激和细胞损伤来模拟POF病理特征。实验选用6-8周龄的C57BL/6雌性小鼠，随机分为五组：对照组（Con）、褪黑素组（Mel）、模型组（D-gal）、低剂量褪黑素干预组（DML）和高剂量褪黑素干预组（DMH），每组5只小鼠。实验持续42天，所有小鼠在实验结束时安乐死，收集血液和卵巢组织样本用于分析。
主要评价指标包括卵巢组织的抗氧化酶活性、激素水平、颗粒细胞的自噬标志物表达以及卵巢组织的形态学变化。次要评价指标包括颗粒细胞的凋亡率和相关蛋白表达水平。研究者采用ELISA检测激素水平，H&E染色观察卵巢组织形态学变化，免疫荧光检测自噬标志物LC3和雌激素受体1（ESR1）的表达，以及Western blot和qRT-PCR检测相关蛋白和基因的表达水平。这些方法从分子、细胞和组织水平全面评估了褪黑素对POF小鼠模型的影响，确保了实验结果的可靠性和科学性。
褪黑素显著改善POF小鼠卵巢功能，促进颗粒细胞自噬
本研究通过构建D-半乳糖诱导的POF小鼠模型，系统评估了外源性褪黑素对卵巢功能的改善作用及其对颗粒细胞自噬的调节机制。研究结果表明，褪黑素能够显著改善POF小鼠的氧化应激状态，提高抗氧化酶活性，降低氧化应激标志物丙二醛（MDA）水平。同时，褪黑素能够调节下丘脑-垂体-卵巢轴的激素分泌，显著降低促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）水平，同时提高抗苗勒管激素（AMH）、雌激素（E2）和孕酮（P）水平（图1）。此外，米兰褪黑素还上调了促卵泡激素受体（FSHR）的表达，进一步证实了其对卵巢内分泌功能的调节作用。
图1 小鼠卵巢中FSH、LH、AMH、E2和P激素的含量
在颗粒细胞自噬方面，褪黑素显著上调了自噬标志物LC3-II/LC3-I比值和Beclin1的表达，同时降低了p62的表达。免疫荧光检测显示，褪黑素处理组的LC3荧光强度显著增强，表明自噬活性增加（图2A）。在KGN细胞实验中，褪黑素能够显著提高ATP含量，增强线粒体膜电位，并上调自噬相关蛋白的表达。这些结果表明，褪黑素通过促进颗粒细胞自噬，减少了细胞凋亡，维持了细胞稳态。网络药理学分析和分子对接实验进一步揭示了褪黑素的作用机制：褪黑素能够与雌激素受体1（ESR1）结合，并通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路发挥其生物学效应。在卵巢组织和KGN细胞中，褪黑素显著上调了ESR1的表达，同时降低了p-AKT/AKT、p-PI3K/PI3K和p-mTOR/mTOR的磷酸化水平。此外，当使用AKT激活剂SC79时，褪黑素诱导的自噬被显著抑制，表明褪黑素通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路促进自噬。这一发现揭示了褪黑素在调节颗粒细胞自噬中的分子机制。
图2 卵巢组织中LC3免疫荧光检测
TUNEL染色和流式细胞术结果显示，POF模型小鼠的颗粒细胞凋亡率显著增加，而褪黑素干预显著降低了凋亡率。此外，褪黑素显著降低了促凋亡蛋白Bax的表达，同时上调了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。这些结果表明，褪黑素通过调节凋亡相关蛋白的表达，发挥了显著的抗凋亡作用。综上所述，褪黑素不仅改善了POF小鼠的卵巢功能，还通过调节颗粒细胞自噬和抑制凋亡，发挥了显著的保护作用。这些发现为褪黑素在POF治疗中的潜在应用提供了坚实的科学依据。
总结
{jz:field.toptypename/}本研究通过构建D-半乳糖诱导的卵巢早衰（POF）小鼠模型，系统评估了外源性褪黑素对POF的治疗效果及其潜在机制。研究结果表明，褪黑素能够显著改善POF小鼠的氧化应激状态，调节激素水平，促进颗粒细胞自噬，并减少细胞凋亡。这些发现不仅为POF的治疗提供了新的靶点，也为临床实践提供了潜在的治疗策略。
从临床角度来看，POF的治疗目前主要依赖于激素替代疗法（HRT），但HRT的长期使用存在潜在风险，如增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。因此，寻找更安全、更有效的治疗方法是当前研究的重要方向。本研究中，褪黑素通过调节颗粒细胞自噬和抑制凋亡，显著改善了POF小鼠的卵巢功能。这一机制的发现为开发新的治疗策略提供了理论基础。褪黑素作为一种内源性激素，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的特性，其在POF治疗中的应用前景广阔。
此外，本研究还揭示了褪黑素通过雌激素受体1（ESR1）抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路的分子机制。这一发现不仅为POF的治疗提供了新的靶点，也为其他相关疾病的治疗提供了参考。在临床实践中，褪黑素的使用可能需要结合患者的个体情况，如年龄、病程和激素水平等，以实现最佳治疗效果。未来的研究可以进一步探索褪黑素在不同剂量和给药方式下的疗效和安全性，为临床应用提供更具体的指导。
图源：CMT
参考文献
ZHOU GH, HE YF, WANG HL, LV YB, Cong YMet al. Exogenous melatonin alleviates premature ovarian failure by regulating granulosa cell autophagy. NPJ Regen Med. 2025 Jul 23;10(1):35. doi: 10.1038/s41536-025-00422-1. PMID: 40701990; PMCID: PMC12287420.
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